Venne costruita tra il 1710 e il 1723 per volere del principe Francesco Maria Ruspoli, feudatario di Vignanello, e dello zio cardinale Galeazzo Marescotti. Precedentemente nello stesso luogo sorgeva l’antica Chiesa Matrice, dedicata all’assunzione della Madonna, di stile romanico, a tre navate, con otto colonne ed il campanile in facciata.
Il progetto è dell’architetto romano Giovan Battista Contini ma venne edificata sotto la direzione dell’architetto genovese Giovan Battista Gazzale. Consacrata nel 1725 da papa Benedetto XIII, la sua mole risalta nel profilo del centro storico di Vignanello, di fianco alla sagoma del Palazzo Ruspoli.
La facciata è caratterizzata dagli ordini tuscanico e ionico sovrapposti, sormontati da un timpano. L’interno, ad aula unica coperta con volta a botte, ha tre cappelle per lato e si conclude con un’abside semicircolare ornata da una preziosa Gloria di angeli in stucco dorato che racchiude un quadro di Annibale Carracci, raffigurante la Madonna col Bambino.
Contrapposta alla Gloria vi è la cantoria settecentesca decorata da splendide sculture in legno e stucco, che incornicia l’organo realizzato nell’ottocento da Angelo Morettini da Perugia.
Una particolarità delle decorazioni è data dalla singolare ricorrenza del muso di un cagnolino. Lo si trova negli intagli di due grandi bracci portaceri in legno dorato, nelle volute delle mensole che sostengono un balconcino, al di sotto degli stemmi scolpiti sulle porte d’ingresso laterali. Si tratta del cane (un bolognese) di Francesco Maria Ruspoli, fondatore della chiesa. Il principe ci era così affezionato da averlo voluto al suo fianco nel ritratto conservato al piano nobile del palazzo e un’antica leggenda paesana vuole che il suo fantasma a cavallo sorvegli la sepoltura della bestiola (o secondo altre versioni, il luogo in cui si trova un favoloso tesoro) all’interno del bosco attiguo al giardino del castello: il cocchio.
Le prime due cappelle laterali sono dedicate a San Biagio, patrono storico di Vignanello e Santa Giacinta, compatrona. Prima della canonizzazione di Giacinta Marescotti l’altare era dedicato a San Francesco d’Assisi ed ospitava una tela che attualmente è conservata presso la chiesa degli Angeli Custodi.
Nella cappella di Santa Giacinta è collocato il monumento funebre del Cardinale Galeazzo Marescotti, contenente, per suo volere testamentario, il suo cuore.
Sul pavimento della chiesa, davanti alla cappella di San Biagio è visibile l’unica botola rimasta, comunicante con gli ossari sottostanti. Prima dei vari rifacimenti del pavimento ve ne erano almeno sei, per altrettanti vani destinati alle sepolture della popolazione vignanellese.
La chiesa originariamente era color celeste e bianco. I colori attuali sono dovuti al “restauro” realizzato da Padre Ortenzio Gionfra, come riportato su una lapide commemorativa all’ingresso della chiesa.